RESUMO
O Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH) representa uma das comorbidades mais prevalentes da epilepsia, mas a associação entre ambas as condições é pouco compreendida. Esta revisão sistemática da literatura foi realizada em base de dados eletrônica (Medline/Pubmed), no recorte 2011-2016, com o objetivo de investigar os fatores associados à comorbidade. Aplicados os critérios de elegibilidade, foram selecionados 15 artigos. A prevalência de TDAH na epilepsia variou amplamente de 5,3% a 64,9%. Apesar de o TDAH estar presente nas epilepsias focais e generalizadas, alguns tipos ou síndromes epilépticas, como a epilepsia rolândica e a epilepsia frontal, foram fortemente associados aos sintomas de TDAH, especialmente naqueles indivíduos com epilepsia recém-diagnosticada, com crises pouco controladas e com eletroencefalograma anormal.
Palavras-chave: epilepsia; TDAH; comorbidade; fatores de risco; prevalência.
Introdução
A epilepsia, uma doença cerebral caracterizada pela predisposição persistente do cérebro para gerar crises epilépticas e pelas consequências neurobiológicas, cognitivas, psicológicas e sociais dessa condição (Fisher et al., 2005), acomete cerca de 65 milhões de pessoas no mundo (Thurman et al., 2011). A epilepsia é a doença neurológica mais comum em crianças e adolescentes até 16 anos, e a prevalência estimada varia de 3,2-5,5/1.000 nos países desenvolvidos e de 3,6-44/1.000 nos países em vias de desenvolvimento (Camfield e Camfield, 2015).
Crianças com epilepsia apresentam frequentemente transtornos neuropsiquiátricos. O Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH), o Transtorno de Aprendizagem e o Transtorno do Espectro Autista (TEA) são mais prevalentes em crianças com epilepsia do que naquelas sem epilepsia e aproximadamente metade das crianças com epilepsia requerem maior assistência educacional (Ferrie et al., 1997).
O TDAH, caracterizado por deficit de atenção, desorganização e/ou hiperatividade e impulsividade, acomete de 5% a 7% dos escolares, e são reconhecidas três apresentações: Predominantemente Desatenta, Predominantemente Hiperativa e Impulsiva e a apresentação Combinada (American Psychiatric Association [APA], 2014).
A alta comorbidade de TDAH e epilepsia sugere a existência de um mecanismo neurobiológico comum e de uma relação bidirecional entre ambas as condições, aventando-se a participação de fatores genéticos subjacentes a transtornos do neurodesenvolvimento, tipo de epilepsia, efeito das crises epilépticas recorrentes e mecanismos iatrogênicos (Hamoda, Guild, Gumlak, Travers, & Gonzalez-Heydrich, 2009; Gonzalez-Heydrich et al., 2012). Considerando que a epilepsia e o TDAH são comuns na infância e que ambos podem provocar significativas consequências negativas para o comportamento, aprendizado e comportamento social, o objetivo desta revisão sistemática é investigar os fatores associados à comorbidade; o que poderá trazer subsídios para o acompanhamento e a intervenção precoce, com o intuito de minimizar os prováveis prejuízos dos sujeitos acometidos e melhorar a qualidade de vida dos pacientes e familiares.
Método
Os artigos foram selecionados pela autora principal, no primeiro semestre de 2016, na Biblioteca Nacional de Medicina dos Estados Unidos da América, por meio do Sistema Online de Busca e Análise de Literatura Médica, utilizando "ADHD" e "epilepsy" como descritores. Foram encontrados 311 artigos em periódicos indexados publicados entre janeiro de 2011 e abril de 2016. A partir da leitura de títulos e resumos dos periódicos, foram selecionados 23 artigos que avaliaram os valores de prevalência de TDAH em indivíduos com epilepsia, e excluídos os artigos de revisão. Posteriormente, a apuração foi efetuada por duas juízas, de modo independente, as quais realizaram leituras criteriosas do material e excluíram aqueles que não identificaram o tipo de epilepsia na casuística, elegendo 15 manuscritos para serem discutidos criticamente na presente revisão sistemática (Quadro 1). Para a exclusão dos artigos, as juízas realizavam a leitura integral dos textos conjuntamente e, após análise minuciosa dos artigos, decidiam consensualmente pela exclusão. Para a avaliação dos fatores preditores de TDAH nas epilepsias (Quadro 2), foram selecionados os artigos que investigaram uma das seguintes variáveis: tipo de epilepsia, idade de início e duração da epilepsia, frequência de crises, história de status epilepticus, história de convulsão febril, história familiar, utilização de fármacos antiepilépticos, descargas epileptiformes não convulsivas e outras doenças associadas.
Resultados e Discussão
Epilepsia e TDAH são distúrbios neurológicos comuns na infância, mas a relação entre ambos é complexa e mal compreendida. A ampla dispersão na prevalência de TDAH na epilepsia aponta para um conjunto de variáveis contribuintes. Neste estudo foram registradas prevalências de TDAH em crianças com epilepsia que variaram de 5,3% a 64,9% (Quadro 1). As variáveis contribuintes identificadas nos artigos incluíram o tipo de epilepsia ou síndrome epiléptica associada com pouco controle das crises e as descargas epileptiformes, particularmente durante a fase ativa da epilepsia (Quadro 2).
A maior prevalência de TDAH foi de 64,9% em crianças com epilepsia rolândica, a síndrome epiléptica mais comum da infância, com maior prevalência em meninos e elevado determinante genético (Kim, Yum, Kim, & Ko, 2014). Entre as 198 crianças acompanhadas pelo serviço terciário de referência, 74 crianças foram incluídas, uma vez que a maioria dos pais refutou a participação dos filhos por não considerar necessária uma avaliação neuropsicológica. As crianças com maior frequência de crises e com descargas centrotemporais foram as que apresentaram maior prejuízo na atenção seletiva. A prevalência elevada de TDAH nessa casuística pode ser atribuída a uma combinação de fatores, como o tipo de epilepsia, a amostra de conveniência que apresentava crises não controladas e eletroencefalograma anormal, aliada a não utilização de escalas padronizadas para o diagnóstico de TDAH. Este estudo corrobora o de Fonseca, Tedrus, Tonelotto, Antunes, & Chiodi (2004), que relataram que crianças com epilepsia rolândica apresentaram desempenho inferior no subteste de leitura e no escore total mais frequentemente do que as sem epilepsia, e aquelas com maior número de descargas centrotemporais apresentam desempenho inferior em leitura comparativamente àquelas com desempenho médio e superior.
A literatura aponta que as descargas epileptiformes clínicas impactam o desempenho nos testes neuropsicológico relacionadas com o lobo frontal (Chaudhary et al., 2013; Dinkelacker, Xin, Baulac, Samson, & Dupont, 2016). A epilepsia do lobo frontal é o segundo tipo mais comum de epilepsia da infância e fortemente associada com TDAH. Está amplamente estabelecido que o lobo fontral medeia um papel importante no controle das funções executivas que abarca, entre outros, o controle inibitório, a atenção seletiva e o planejamento de ações direcionados a uma meta, e que ambas, lesões estruturais ou funcionais, como um foco epiléptico nos lobos frontais, podem interferir com essas funções e levar a prejuízos cognitivos e comportamentais. Zhang, Li, Zhu, & Sun (2014) diagnosticaram TDAH em 59% das crianças com epilepsia do lobo frontal, e 89% delas estavam na fase ativa da doença e apresentavam alteração do eletroencefalograma na ocasião do diagnóstico, sugerindo uma estreita associação entre as descargas epileptiformes e o prejuízo das funções corticais frontais com a incidência elevada de TDAH.
As pesquisas de G. H. Kim et al. (2012) e de Kang, Yum, Kim, Kim, & Ko (2015) reforçam as evidências que pacientes com epilepsia recém-diagnosticada e com crises não controladas apresentam mais sintomas de TDAH, independentemente do tipo de epilepsia. G. H. Kim et al. (2012) e Kang et al. (2015) não encontraram diferença na estimativa de TDAH entre a epilepsia focal e generalizada, porém a prevalência foi extremamente distinta (6,9% e 49,2%, respectivamente). A baixa prevalência de TDAH apontada por G. H. Kim et al. (2012) pode estar relacionada à exclusão da casuística de crianças na fase ativa da doença e que apresentaram crises nos últimos três meses que antecederam o diagnóstico de TDAH. Nos demais estudos, nos quais a frequência das crises não foi considerada como um fator de risco para os sintomas de TDAH (Duran et al., 2014; G. H. Kim et al., 2012; E. H. Kim et al., 2014; Kwong et al., 2016), a prevalência pode estar relacionada à baixa frequência de crises na casuística estudada, em decorrência dos estritos critérios de exclusão. Corroborando essa hipótese, Chidi, Chidi, Ebele, & Chinyelu (2014) identificaram, na regressão logística, a frequência de crises acima de 24 crises anuais e o eletroencefalograma anormal como fatores significantemente associados com TDAH.
Ademais, é amplamente aceito que os medicamentos antiepilépticos causam prejuízos atencionais e que, por conseguinte, poderiam contribuir para a associação entre a epilepsia e o TDAH. No entanto, nos estudos analisados não foram encontradas evidências que os medicamentos antiepilépticos tenham contribuído para os sintomas do TDAH (G. H. Kim et al., 2012; E. H. Kim et al., 2014; Kwong et al., 2016). Em três estudos, a avaliação se restringiu em caracterizar em mono ou politerapia, sem ponderar os medicamentos utilizados individualmente (G. H. Kim et al., 2012; E. H. Kim et al., 2014; Kwong et al., 2016). No estudo de Chidi et al. (2014) não foi identificada associação entre a presença de TDAH com a utilização de carbamazepina, fenobarbital ou ácido valproico. Entretanto, está bem estabelecido que os medicamentos antiepilépticos produzem vários efeitos adversos que poderiam impactar o desempenho cognitivo e comportamental. O fenobarbital produz sintomas cognitivos, incluindo problemas com atenção e hiperatividade. Fenitoína, carbamazepina e ácido valproico também produzem os mesmos efeitos, porém em menor extensão que o fenobarbital. Gabapentina, tiagabina, vigabatrina e lamotrigina produzem poucos efeitos colaterais cognitivos (Williams, Giust, Kronenberger, & Dunn, 2016). Uma possível explicação para a ausência de efeito da terapia antiepiléptica seria o diagnóstico de TDAH ter sido realizado na vigência da farmacoterapia antiepiléptica e os potenciais efeitos adversos minimizados por adaptação fisiológica com a utilização em longo prazo.
Na população pediátrica com TDAH, em geral, a apresentação combinada é a mais prevalente, mas, na epilepsia, a apresentação desatenta usualmente é a mais prevalente. Dentre os 15 artigos analisados, somente 8 se propuseram a identificar o tipo de apresentação de TDAH. A apresentação predominantemente desatenta foi a mais prevalente nos estudos de Berl et al. (2015), Chidi et al. (2014) e Duran et al. (2014), a apresentação combinada foi a mais prevalente na casuística de G. H. Kim et al. (2012), Kwong et al. (2016), Tanabe, Kashiwagi, Shimakawa, Tamai, & Wakamiya (2014) e Zhang et al. (2014), e Costa, Oliveira, Gomes, & Maia Filho (2015) não observaram diferença significante entre essas apresentações. Três variáveis podem ter contribuído para a maior ocorrência de uma das apresentações: o gênero predominante na casuística, o controle de crises e a presença de outras comorbidades. Tanabe et al. (2014) correlacionaram a apresentação desatenta ao sexo feminino e a apresentação combinada ao gênero masculino. A predominância de um dos gêneros pode explicar a prevalência da apresentação desatenta no estudo de Duran et al. (2014), em que 87,5% dos pacientes com TDAH eram do sexo feminino, bem como a prevalência da apresentação combinada no estudo de Zhang et al. (2014), no qual 81,0% da casuística era do gênero masculino. Nos estudos nos quais não houve diferença na predominância de gênero (Kim et al. 2012; Kwong et al. 2016), a apresentação combinada foi a mais prevalente. No estudo de Costa et al. (2015), o déficit de atenção alternada foi associado a uma maior frequência de crises e talvez tenha sido esse o fator que determinou a predominância da apresentação desatenta na casuística de Chidi et al. (2014), apesar de a casuística ser composta em sua maioria por meninos.
A relação entre a epilepsia e o TDAH é complexa e não existe um único mecanismo fisiopatológico para explicar a associação entre ambas as condições. Nesse contexto, algumas hipóteses não excludentes têm sido propostas. A primeira argumenta que a co-ocorrência se deve a fatores circunstanciais independentes pelo fato de a epilepsia e o TDAH serem comuns na infância (Kaufmann, Goldberg-Stern, & Shuper, 2009).
A segunda sugere a presença de fatores subjacentes comuns, como genéticos ou interação gene-ambiente (Gonzalez-Heydrich et al., 2012). Em um elegante artigo de revisão, Lo-Castro e Curatolo (2014) apontam que a co-ocorrência entre epilepsia e TDAH ou TEA tem uma patogênese complexa que resulta da alteração de vários mecanismos neurobiológicos envolvidos com o desenvolvimento cerebral, plasticidade sináptica, transmissão gabaérgica e com a conectividade funcional. Os genes candidatos identificados estão envolvidos na manutenção, formação e remodelagem sináptica (NRX1, CNTN4, DCLK2, CNTNAP2, TRIM32, ASTN2 CTNTN5), na neurotransmissão (SYNGAP1, GABRG1, CHRNA7) e na remodelagem da cromatina ou metilação do DNA (MBD5).
Crianças com epilepsia apresentam maiores chances, comparativamente aos seus pares sem epilepsia, de apresentarem, além do TDAH, depressão, transtorno de ansiedade, problemas de conduta, atraso no desenvolvimento e TEA, e, por consequência, maiores dificuldades sociais e acadêmicas (Williams et al., 2016). A população pediátrica investigada nestes estudos frequentemente apresentou outros transtornos neuropsiquiátricos. Os principais transtornos psiquiátricos presentes nos estudos analisados foram transtorno de ansiedade generalizada, transtorno de conduta disruptivo, bulimia psicogênica, transtorno de oposição desafiante, transtorno específico de aprendizagem, dislexia e TEA (Bedoin et al., 2012; Brabcova, Zarubova, Kohout, Jošt, & Kršek, 2015; Chidi et al., 2014; Dafoulis & Kalyva, 2012; E. H. Kim et al., 2014; Kwong et al., 2016; Tovia et al., 2011). Nesses casos, existe a possibilidade de que os sintomas de TDAH sejam resultantes, além da epilepsia, da combinação das manifestações clínicas de outras doenças neuropsiquiátricas, sugerindo que fatores genéticos subjacentes possam ter desempenhando um papel relevante para a prevalência e para a apresentação do TDAH.
A terceira hipótese sugere que uma condição tem efeito causativo sobre a outra, por exemplo, o prejuízo das funções executivas tem sido frequentemente observado nas epilepsias focais (Bedoin et al., 2012; Filippini et al., 2016; Rai et al., 2015) e generalizadas (Gencpinar et al., 2016) e apontado como um fator de risco independente para doenças psiquiátricas na epilepsia, como o TDAH (Alfstad et al., 2016). Em consonância com a condição humana, os modelos animais de epilepsia sugerem a existência de uma associação entre os sintomas de TDAH e de epilepsia. Quando a epilepsia foi induzida em ratos, eles apresentaram hiperatividade e prejuízo das funções executivas, como impulsividade e desatenção (Faure et al., 2014; Pineda et al., 2014; Ramos, Carreiro, Scorza, & Cysneiros, 2016), ou seja, foram secundárias à epilepsia. Pineda et al. (2014) associaram o comportamento desatento e impulsivo dos animais com epilepsia do lobo temporal com o prejuízo da transmissão noradrenérgica no locus coeruleus. Nos estudos analisados, a casuística foi composta por pacientes com epilepsia, que poderiam ter ou não ter TDAH. Entretanto, o desenho metodológico não excluiu a possibilidade de o TDAH ter se manifestado antes do diagnóstico de epilepsia, de tal maneira que as variáveis clínicas da epilepsia deixariam de ser um fator de risco para os sintomas de TDAH. Com exceção, Chidi et al. (2014) estabeleceram como critério de inclusão o diagnóstico primário de epilepsia.
Conclusão
Com base nos estudos analisados, a prevalência de TDAH na epilepsia varia amplamente, mas é em geral maior do que na população geral. O TDAH está presente nas epilepsias focais e generalizadas, e as apresentações predominantemente desatenta e combinada foram as mais prevalentes. Alguns tipos ou síndromes epilépticas, como a epilepsia rolândica e a epilepsia frontal, foram fortemente associadas com os sintomas de TDAH, especialmente naqueles indivíduos com epilepsia recém-diagnosticada, crises pouco controladas e com eletroencefalograma anormal. Apesar de os medicamentos antiepilépticos apresentarem em teoria efeitos adversos que poderiam contribuir para os sintomas de TDAH, a farmacoterapia não desempenhou papel relevante para a sintomatologia. As conclusões mais contundentes deste estudo não excluem que outras variáveis, como a presença de outras comorbidades neuropsiquiátricas, frequentemente presentes em sujeitos com epilepsia, não tenham contribuído para os sintomas de TDAH, mas realça que, devido às limitações metodológicas dos estudos referente ao controle das variáveis clínicas e a benignidade das casuísticas, não foi possível identificar fatores preditores unânimes para a co-ocorrência.
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Luciana Cristina Pimentel
Pós‑Graduação em Distúrbios do Desenvolvimento do Centro de Ciências Biológicas e da Saúde, Universidade Presbiteriana Mackenzie, 2017.
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